Un hombre, recientemente viudo y con muchas ganas de vivir, convence a su nieto para realizar un viaje por carretera a Florida. El nieto que, según su abuelo está a punto de casarse con la chica equivocada, descubrirá para su asombro, que el anciano está más loco de lo que pensaba y que a diferencia de él, no tiene ningún reparo a la hora de ligar con las chicas.

Han pasado ya veinte años desde que Harry y Lloyd se conocieran, pero ninguno de los dos parece haber madurado. Harry tiene una hija a la que apenas conoce y, necesitando un trasplante de riñón, intenta localizarla para pedirle que le done uno de los suyos. Para esta aventura necesitará la ayuda de su inseparable Lloyd. Sin embargo, éste no se encuentra en muy buen estado físico ni psicológico desde que Mary le rechazó. Harry tendrá que prepararle antes de vivir numerosas aventuras durante el viaje.

Ben es un escritor retirado que decide dedicarse a cuidar enfermos tras pasar una tragedia personal. Después de 6 semanas de formación, conoce a su primer cliente, Trevor, un deslenguado chico de 18 años con distrofia muscular. Al poco tiempo, se embarcan con sus parálisis respectivas, uno emocional y el otro física, en un viaje improvisado a todos los sitios que más le han llamado la atención a Trevor en las noticias de la televisión, entre los que destaca especialmente el "Hoyo más profundo del mundo".

Billy Lynn (Joe Alwyn) es un joven soldado de 19 años de edad, que ha participado en el Escuadrón Bravo durante la guerra en Irak. Allí, él y sus compañeros han sobrevivido a una tensa batalla, que ha tenido una amplia cobertura en los medios de comunicación. En seguida son llevados de vuelta a casa, considerados como héroes por el Departamento de Defensa de los Estados Unidos. Para celebrar el heroísmo de los ocho de los miembros del Escuadrón Bravo, realizan una gira promocional por todo el país, que termina en un espectacular show el Día de Acción de Gracias. Mientras, en contraste con las percepciones de los estadounidenses sobre el conflicto armado, Lynn evocará los trágicos recuerdos de la guerra y la pérdida de su sargento en un tiroteo.